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Molecular Cancer | circRNA在癌癥放化療耐藥中的作用及機制
來源: | 作者:geneseed | 發布時間: 2020-04-15 | 240 次瀏覽 | 分享到:
2020年3月14日,中山大學腫瘤醫院符立梧新鄉醫學院王現偉為共同通訊作者在Molecular Cancer (IF=10.679)雜志上發表了一篇題為“Functions and mechanisms of circular RNAs in cancer radiotherapy and chemotherapy resistance”的綜述,總結了circRNA在腫瘤放化療耐藥中的最新研究進展及其機制,并討論了現有知識的局限性和潛在的未來發展方向([1])。

環形RNA(circRNA)是一種非編碼RNA,最初被誤解為Pre-mRNA錯接的非功能產物。目前,circRNA已被證實可以調控多種分子的功能,包括非編碼RNA、mRNA、DNA和蛋白質,從而調節細胞的生理和病理活動,越來越多的證據表明,circRNA在腫瘤的發生、發展以及對放療和化療的敏感性中起著至關重要的作用。放療和化療是大多數癌癥的兩種主要干預手段,但它們的治療效果通常受到固有和獲得性耐藥的影響。因此,迫切需要開發新的策略來改善治療反應。


circRNA的發生和功能

保守的circRNA的長度從幾百個到幾千個核苷酸不等。它們通常是由pre-mRNA轉錄子的非順序反向剪接或線性RNA的反向融合產生的。具有3‘和5’端的circRNA共價連接形成環狀結構,沒有游離端,不受RNase R和外切酶降解的影響。這賦予了它們比線性轉錄本更高的穩定性。circRNA經典和主要功能是作為特定miRNA的分子海綿,調節mRNA的穩定性和翻譯。此外,circRNA還作為蛋白質的海綿,作為蛋白質、mRNA和DNA的增強劑或協調劑,以及作為翻譯的模板。



環形RNA(circRNA)是一種非編碼RNA,最初被誤解為Pre-mRNA錯接的非功能產物。目前,circRNA已被證實可以調控多種分子的功能,包括非編碼RNA、mRNA、DNA和蛋白質,從而調節細胞的生理和病理活動,越來越多的證據表明,circRNA在腫瘤的發生、發展以及對放療和化療的敏感性中起著至關重要的作用。放療和化療是大多數癌癥的兩種主要干預手段,但它們的治療效果通常受到固有和獲得性耐藥的影響。因此,迫切需要開發新的策略來改善治療反應。


circRNA的發生和功能

保守的circRNA的長度從幾百個到幾千個核苷酸不等。它們通常是由pre-mRNA轉錄子的非順序反向剪接或線性RNA的反向融合產生的。具有3‘和5’端的circRNA共價連接形成環狀結構,沒有游離端,不受RNase R和外切酶降解的影響。這賦予了它們比線性轉錄本更高的穩定性。circRNA經典和主要功能是作為特定miRNA的分子海綿,調節mRNA的穩定性和翻譯。此外,circRNA還作為蛋白質的海綿,作為蛋白質、mRNA和DNA的增強劑或協調劑,以及作為翻譯的模板。


圖2 腫瘤耐藥的分類([1]



circRNA調控腫瘤細胞對放化療反應的機制

藥物通道和轉運體的重構

藥物濃度降低是產生化療耐藥性的主要原因。這可能是由于藥物滯留在細胞內的囊泡和隔室,增加了藥物外排或減少了藥物影響。這些變化可能歸因于藥物通道和轉運體的重構,包括ATP結合盒(ABC)蛋白家族、溶質載體和容量調節陰離子通道(VRAC)。ABC轉運蛋白可以有效地將相應的底物(如化療藥物、激素和脂質)轉運到胞外室、特定的細胞器和外泌體。通過這些過程,可以改變這些底物的吸收、代謝和活性。因此,ABC轉運蛋白是逆轉多藥耐藥(MDR)有希望的靶點。circSETD3可以與miR-520結合,增加ABCG2的水平,從而減少吉非替尼的細胞內蓄積,降低藥物的敏感性。


血腦屏障(BBB)阻止了許多藥物進入大腦,導致膠質瘤對化療的反應不良,體外研究表明,circRNA DENND4C作為miR-577海綿,通過減少緊密連接相關蛋白的表達,增加了血腦屏障的通透性。這使得更多的DOX能夠穿入體外模擬血腦屏障,導致膠質瘤細胞凋亡。


增加干細胞和上皮向間充質轉化(EMT)

CIRS-7在骨肉瘤(OS)和食管鱗癌(ESCC)中表達上調。它與腫瘤進展呈正相關,并通過調節miR-7和miR-876-5p促進EMT。EMT是一種表觀基因程序,通過它細胞失去了上皮表型,獲得了間充質細胞的特性。EMT誘導轉錄因子,如twist和 snail,去促進ABC轉運蛋白產生。它不僅增強了EMT,而且還上調了ABC轉運蛋白的表達。沉默這些誘導EMT的circRNA成功地逆轉了乳腺癌細胞中EMT相關的多藥耐藥。例如,circSMAD2能夠通過降低miR-629的表達來抑制EMT,這是提高治療敏感性的潛在靶點。


在大腸癌和胃癌中,circ_001680和circ-NOTCH_1分別升高。它們通過激活EMT或衰老誘導腫瘤干細胞(CSC)的產生是癌癥治療失敗的另一個原因。CSC能夠休眠很長一段時間以躲避有害的壓力,如放療和化療。一旦有害的壓力被消除,CSC可能在原發灶或轉移灶分化和增殖,然后侵犯其他器官,導致腫瘤的復發或轉移。



下游通路的調控

circATRNL1來源于ATRNL1基因,是口腔鱗狀細胞癌(OSCC)中表達水平降低的一種失調的circRNA。當circATRNL1上調時,口腔鱗癌細胞的放射敏感性增強。這是因為它海綿miR-23a-3p以增加PTEN的轉錄,然后降低AKT的磷酸化。


食管鱗癌組織中circVRK1水平降低,且circVRK1水平低的患者預后較差。這可能是因為circVRK1作為miR-624-3p的海綿,降低了PTEN/PI3K介導的AKT活性,抑制了EMT,從而增加了食管癌細胞對放療的敏感性。


自噬的重塑

自噬是一把雙刃劍,溫和的自噬有利于細胞在正?;蜉p度應激條件下存活,而過度的自噬會導致細胞死亡。治療抗藥性可能歸因于自噬介導的氧化應激變化和自噬的關鍵代謝產物活力。circ_0009910在伊馬替尼耐藥的白血病細胞中表達增加。circ_0009910通過miR-34a-5p增強ULK1和觸發自噬,從而促進了慢性粒細胞白血?。–ML)的化學抗性。circEIF6在甲狀腺乳頭狀癌(PTC)組織中高表達,并且負向調節miR-144-3p表達。將TPC1和BHT101細胞暴露于順鉑會進一步增加circEIF6并降低miR-144-3p表達。circEIF6上調促進順鉑誘導的自噬。因此,它通過miR-144-3p /TGF-α軸增強了PTC細胞對順鉑的耐藥性。



增強或削弱DNA修復能力

誘導DNA損傷是放化療的另一個主要作用,通常會導致細胞死亡。然而,DNA修復會降低癌細胞對治療的敏感性。BRCA1和BRCA2是DNA修復的兩個關鍵酶,任一突變均會導致細胞對死亡刺激敏感,如順鉑、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Parp)抑制劑和輻射。hsa_circ_0000199激活DNA修復分子his-tone家族成員X(H2AX)的潛力,導致對順鉑的耐藥性增加。缺氧條件下,肝癌細胞中cZNF292的表達上調不依賴于缺氧誘導因子-1α。沉默cZNF292可以抑制輻射誘導的γ-H2AX病灶的形成,因為它與SOX9蛋白結合,從而抑制了β-catenin介導的DNA修復途徑的活性,這最終增強了肝癌細胞對射線的敏感性。



腫瘤微環境的調控

TME是一個由微生物區系、酸性pH、炎癥因子、基質金屬蛋白酶、細胞外基質(ECM)、腫瘤相關成纖維細胞(CAF)、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)等組成的復雜生態系統。原發腫瘤和相應轉移瘤的TME甚至不同,這也影響癌細胞的藥物敏感性。ciRS-7,已被證明調節TME的各種特性,它與好幾種類型的癌癥對化療的敏感性相關。如,耐培美曲塞和順鉑的肺癌細胞中ciRS-7和circPVT1的表達水平升高。它們分別通過抑制EGFR/PI3K通路和miR-145-5p/多藥耐藥蛋白1(MRP1或ABCC1)軸來降低化療(培美曲塞和順鉑)的效率。


參考文獻
1. Cui C, Yang J, Li X, Liu D, Fu L, Wang X. Functions and mechanisms of circular RNAs in cancer radiotherapy and chemotherapy resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):58. Published 2020 Mar 14. doi:10.1186/s12943-020-01180-y
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